“Lègami!” Sangue e Titanio: L’amore nasce in cinque minuti.”
Gli impianti sono come le persone, il primo contatto è il più importante. La prima impressione può essere favorevole o meno.
Il processo di integrazione ossea non è ancora completamente compreso, ma sicuramente coinvolge una sequenza di adsorbimento delle proteine, migrazione cellulare, proliferazione e deposizione ossea.
L’effetto di Vroman
Secondo l’effetto di Vroman, le proteine più piccole con concentrazioni più elevate tendono ad adsorbire per prime la superficie e sono successivamente sostituite da proteine più grandi con affinità di legame superiori. Pertanto, più a lungo è il tempo di incubazione, più cambia la composizione proteica (proteoma) su una superficie specifica.
In un recente e straordinario studio sugli impianti ortopedici in titanio (Jäger et al., 2022), i ricercatori hanno evidenziato che nei primi cinque minuti avviene un processo tanto cruciale quanto affascinante.
Le proteine e gli ancoraggi meccanici
Un’analisi approfondita del proteoma superficiale dell’impianto in due momenti significativi (2 e 5 minuti dall’inserimento) rivela un’abbondanza di proteine sulle superfici più ruvide dell’impianto.
È quindi cruciale, per l’inizio del processo di osseointegrazione, che le proteine trovino dei punti di ancoraggio meccanici. La micro e macro-struttura superficiale dell’impianto giocano un ruolo fondamentale e imperativo durante processo di integrazione ossea, superando di gran lunga l’importanza del solo fattore tempo.
Ne consegue che impianti privi di nano, micro, e macro-geometrie significative (macchinati) ostacolano drammaticamente questo fondamentale processo di integrazione.
Anche se tali superfici possono apparire attraenti e promettere alcuni vantaggi (limitati alla detergibilità in caso di peri-implantite), è assolutamente cruciale considerare i loro potenziali rischi e svantaggi.
Ignorare questi fattori può dare vita a conseguenze indesiderate e imprevedibili, rendendo imperativo valutare con attenzione entrambi i lati della questione.
[La figura sottostante, tratta da Stich et al., 2021 - Licenza CC Attribuzione 4.0 Internazionale - illustra in forma di fumetto la differenza tra superfici lisce e ruvide]
Per approfondire l’argomento vedi anche questo altro articolo
Proteine della matrice extracellulare (ECM) ossea e la loro distribuzione all’interno del proteoma sulla superficie dell’impianto.
Come evolve l’ECM nei primi cinque minuti?
L’ECM è un elemento fondamentale dei tessuti e degli organi, che dona il supporto strutturale essenziale per l’integrazione ossea.
Il collagene rappresenta ben il 90% dell’ECM organico dell’osso, e la sua biosintesi e biochimica sono determinanti per questa l’osseointegrazione.
Tra le molteplici proteine dell’ECM osseo, il collagene di tipo I, magnificamente organizzato in fibrille con le eliche polipeptidiche triple, è il più abbondante e affascinante.
Le fibrille di collagene si intrecciano in un abbraccio tra loro e con altre proteine, assemblando fasci e fibre di ordine superiore che iniziano a dispiegare la geometria della nuova struttura ossea. Diverse tipologie di collagene si legano con forza alla superficie dell’impianto (se questo è dotato della giusta micro e macro-geometria).
L’aumento velocissimo del collagene tipo III sulla superficie ruvida nei cinque minuti
Sempre secondo Jäger et al., 2022, l’abbondanza del collagene di tipo I è simile sia sulle superficie ruvide che lisce a due minuti dall’esposizione, ma la vera differenza dirimente si vede nella fase successiva. Infatti, a 5 minuti la quantità di collagene di tipo III esplode sulla superficie ruvida, mentre è molto meno rappresentato su quella liscia.
Tra le proteine non collageniche, invece, i proteoglicani ricchi di leucina a basso peso molecolare sono i più abbondanti in questa fase iniziale della formazione della ECM ossea di guarigione.
Anche le glicoproteine come la trombospondina, la fibronectina e la vitronectina fanno parte del proteoma degli impianti.
Gli osteoblasti producono trombospondine in diverse fasi di maturazione e sviluppo osseo. La fibronectina e la vitronectina sono proveniente dal plasma che interagiscono con altre proteine della ECM e sono fondamentali per l’assemblaggio della stessa matrice di collagene.
La fibronectina, alcuni fattori del complemento e mediatori dell’infiammazione aumentano molto sulla superficie ruvida
Sulla superficie ruvida, la fibronectina prodotta nelle prime fasi della formazione ossea è sovraregolata rispetto alla superficie liscia. La superficie ruvida stimola anche la produzione di diversi fattori del complemento, di alcuni mediatori infiammatori (come MMP9), e della proteina S100A9, nota per indurre la chemiotassi e l’adesione dei neutrofili, che a sua è essenziale per l’osseointegrazione
Emostasi e infiammazione
Sapevi che l’infiammazione e l’emostasi sono due processi interconnessi?
L’infiammazione porta all’attivazione dell’emostasi, che gioca un ruolo cruciale sulla superficie dell’impianto appena inserito.
L’emostasi, la cascata del complemento e la degranulazione dei neutrofili attivano le proteine che aderiscono alla superficie dell’impianto.
Pertanto, è essenziale mantenere un equilibrio all’interfaccia osso-impianto per evitare complicazioni nella fase iniziale del processo di integrazione. Nelle fasi iniziali (e nel tempo), anche lievi ma persistenti cambiamenti nell’ambiente circostante possono avere un impatto significativo sull’efficacia dell’impianto.
Cosa succede, per esempio, quando fattori microbici, infiammatori, immunologici, medici, farmacologici e metabolici alterano l’equilibrio intorno all’impianto?
Questa perturbazione può causare la riemersione dell’infiammazione, la formazione di cellule giganti estranee al processo “fisiologico” e l’attivazione dell’osteoclastogenesi, tutte cose che possono portare a una perdita ossea attorno all’impianto (nota come malattia peri-implantare).
Quali proteine potenzialmente coinvolgono l’emoestasi e l’attività dei neutrofili nei primi cinque minuti di osseointegrazione?
L’emostasi è una reazione naturale (per prevenire la perdita eccessiva di sangue e mantenere il volume per il resto del corpo) in risposta a danni ai vasi sanguigni nel periosteo, nell’osso e nei tessuti molli circostanti durante l’intervento chirurgico.
Le piastrine sono le prime a rispondere attraverso adesione, aggregazione e degranulazione. In vivo, la rottura della continuità dello strato endoteliale e l’esposizione della matrice subendoteliale sottostante portano all’attivazione delle piastrine attraverso le interazioni con collagene, fibronectina, fattore di von Willebrand e vari recettori per glicoproteine delle piastrine.
Le piastrine non solo svolgono un ruolo vitale nell’emostasi, ma possiedono anche il potere di attivare il sistema immunitario. Raggiungono questo obiettivo attraverso i loro recettori e i granuli, che contengono una moltitudine di prodotti biologicamente attivi.
La P-selectina sulle piastrine attivate si lega a un recettore specifico sulla superficie dei neutrofili, il che attiva la risposta immunitaria. Inoltre, il ligando CD40 secreto dalle piastrine regola l’espressione dell’integrina sui neutrofili, che è cruciale per questi meccanismi. La secrezione di serotonina e fattore piastrinico 4 porta al reclutamento e all’adesione dei neutrofili.
È evidente dalle scoperte sopra che le piastrine sono fondamentali per un sistema immunitario sano e svolgono un ruolo significativo nei meccanismi di difesa del corpo, tra i quali la guarigione delle ferite e l’osseointegrazione.
Il ruolo dei globuli bianchi nell’osseointegrazione
La concentrazione di plasma leucocitario è più elevata della norma in tutti i pazienti dopo un intervento chirurgico.
I neutrofili, i basofili e gli eosinofili, che appartengono al gruppo dei leucociti polimorfonucleati, costituiscono il 40-65% della popolazione dei globuli bianchi e i loro livelli elevati sono distintivi dell’infiammazione acuta.
Subito dopo un infortunio ai tessuti (osteotomia, nel nostro caso), queste cellule esercitano attività antimicrobica attraverso la degranulazione, il rilascio di enzimi e la fagocitosi di sostanze estranee e detriti.
Le trappole extracellulari dei neutrofili (NET, da “Neutrophil Extracellular Traps”) nei primi cinque minuti
La capacità del corpo di integrare un impianto nel tessuto circostante è veramente sorprendente.
Un passo cruciale in questo processo coinvolge la creazione delle cosiddette trappole extracellulari dei neutrofili, che svolgono un ruolo fondamentale nella formazione di reti fibrose basate sul DNA.
I neutrofili rilasciano sostanze tossiche, come l’elastasi, la mieloperossidasi, le catepsine e le defensine, e queste inducono danni cellulari che facilitano ulteriormente questo processo. Queste proteine sono presenti nel proteoma superficiale dell’impianto.
L’arricchimento rapido di mieloperossidasi e catepsina G sulla superficie ruvida dopo 2 e 5 minuti è particolarmente degno di nota. Queste reti di DNA sono essenziali per avviare i processi che portano a un’osteointegrazione di successo.
[Figura tratta da Liu e al., 2025 - licenza CC Attribuzione 4.0 Internazionale]
La mieloperossidasi catalizza la formazione di specie reattive dell’ossigeno, mentre la catepsina G stimola la produzione di citochine e chemiochine responsabili dell’attivazione e mobilitazione delle cellule immunitarie.
Questo processo evidenzia la straordinaria resilienza e adattabilità del corpo umano.
Reclutamento dei neutrofili attraverso i DAMP e il sistema del complemento
I danni ai tessuti indotti dalla chirurgia causano il rilascio di pattern molecolari associati al danno (DAMPs) da parte delle cellule necrotiche nello spazio extracellulare, che attivano i neutrofili e innescano una risposta infiammatoria sterile.
Questi DAMPs includono ATP extracellulare, peptidi formilati, DNA mitocondriale, acidi nucleici, proteina da shock termico, proteina S100, proteina di alta mobilità di gruppo B1 e componenti alterati della matrice extracellulare come l’ialuronina.
È importante notare che queste stesse proteine sono state trovate anche nel proteoma dell’impianto.
Queste informazioni sono fondamentali per avanzare nella comprensione del processo di guarigione e per sviluppare trattamenti efficaci. Il potere di queste molecole di attivare i neutrofili e innescare infiammazione è innegabile, e sfruttare questo potere potrebbe avere implicazioni significative per la medicina e la salute.
Il complemento
L’inserimento dell’impianto in titanio attiva il sistema del complemento. Il sistema del complemento, a sua volta, è un altro percorso che recluta i neutrofili nel sito di impianto, e questo avviene attraverso il percorso classico ma è ulteriormente amplificato tramite il percorso alternativo.
Diversi fattori del complemento, inclusi il fattore del complemento B (CFB), C3, C4 e C5, sono presenti nel proteoma sulla superficie dell’impianto. Gli studi dimostrano che questi fattori sono significativamente arricchiti su superfici di impianti sia ruvide che lisce dopo un tempo di esposizione di due minuti.
Le proteine prodotte da osteociti, osteoclasti e osteoblasti
Inoltre, le cellule ossee possono produrre fattori del complemento e sono bersagli del complemento stesso. Gli osteoblasti possono produrre C3 e C5, mentre gli osteoclasti possono rilasciare C5a attivato.
Le anafilatossine C3a e C5a sono chemotattiche per i neutrofili e per gli osteoblasti e i loro precursori, le cellule staminali mesenchimali. Negli osteoblasti, stimolano il rilascio di citochine infiammatorie, inclusi IL-6 e IL-8. Inoltre, C5a può stimolare la secrezione di fattori osteoclastogenici.
Pertanto, l’attivazione del sistema del complemento potrebbe influenzare direttamente anche la guarigione ossea interagendo con le cellule ossee. Un miglioramento dell’osteoclastogenesi potrebbe aumentare il riassorbimento osseo, mentre il reclutamento di osteoblasti e delle loro cellule precursori promuove la formazione ossea.
Sommario:
- L’effetto di Vroman
- Le proteine e gli ancoraggi meccanici
- Proteine della matrice extracellulare (ECM) ossea e la loro distribuzione all’interno del proteoma sulla superficie dell’impianto.
- L’aumento velocissimo del collagene tipo III sulla superficie ruvida nei cinque minuti
- La fibronectina, alcuni fattori del complemento e mediatori dell’infiammazione aumentano molto sulla superficie ruvida
- Emostasi e infiammazione
- Il ruolo dei globuli bianchi nell’osseointegrazione
- Le trappole extracellulari dei neutrofili (NET, da “Neutrophil Extracellular Traps”) nei primi cinque minuti
- Il complemento
- Le proteine prodotte da osteociti, osteoclasti e osteoblasti
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